Expertkonsensus om profylax efter exponering av rabies hos barn (2025-utgåvan)

Barn tillhör högriskpopulationen för rabiesexponering. På grund av barns fysiologiska och psykologiska egenskaper samt svaga självskyddsförmåga är de benägna att få svåra bett på huvudet, ansiktet eller flera ställen i kroppen, med högre risk för sjukdomsdebut. Dessutom har postexponeringsprofylax (PEP) för rabies hos barn sina egna egenskaper vid sårbehandling, applicering avrabiesvaccineroch passiva immuniseringsmedel. För att ta itu med de nuvarande problemen med inkonsekvent kognition och icke-standardiserad hantering i utövandet av PEP för rabies hos barn i Kina, organiserade rabiesprevention och kontroll Working Committee of Chinese Preventive Medicine Association, Animal Injury Treatment Branch of China Medical Rescue Association, och Animal Injury and Acute Infectious Disease Prevention of Peking Association of Beijings relevant inhemska expertförening för förebyggande och behandling av infektionssjukdomar i Beijing. Baserat på omfattande inhämtning och utvärdering av de senaste forskningsbevisen hemma och utomlands, och med hänvisning till relevanta normer och riktlinjer, kombinerat med klinisk erfarenhet av PEP för rabies hos barn i Kina, formulerades denna konsensus för att övergripande förbättra hanteringsnivån för PEP för rabies hos barn i Kina.

Förord

Rabies är en zoonotisk infektionssjukdom som orsakas av infektion med virus av släktet Lyssavirus i familjen Rhabdoviridae, vanligtvis orsakad av rabiesvirusinfektion [1]. Rabies kännetecknas främst av specifika kliniska manifestationer som hydrofobi, aerofobi, svalg muskelspasmer och progressiv förlamning. För närvarande finns det ingen effektiv klinisk behandlingsmetod. När sjukdomen väl utvecklas är dödligheten nästan 100 %, vilket utgör ett allvarligt hot mot människors liv och hälsa [2]. Rabiesexponering avser att bli biten, repad eller att få slemhinnor eller trasig hud slickad av ett rabiat djur, misstänkt rabiat djur eller värddjur vars hälsostatus inte kan fastställas, eller att ha öppna sår eller slemhinnor direkt i kontakt med saliv eller vävnad som kan innehålla rabiesvirus [3]. Post-exponeringsprofylax (PEP) för rabies är den huvudsakliga förebyggande och kontrollåtgärden, inklusive sårbehandling, rabiesvaccination och användning av passiva immuniseringsmedel mot rabies. Standardiserad PEP-hantering kan förhindra sjukdomsdebut [4].

Förutom Antarktis är rabies utbredd på alla kontinenter. WHO uppskattar att cirka 59 000 människor dör i rabies varje år. Asien och Afrika är mycket endemiska för rabies med det högsta antalet dödsfall. Asien har cirka 30 000 dödsfall i rabies årligen, där Indien har den tyngsta sjukdomsbördan, med cirka 20 000 dödsfall årligen [2, 5]. Sedan 2007 har arbetet med att förebygga och kontrollera rabies i Kina gjort stegvisa framsteg, med rapporterade fall som har minskat under 17 år i rad i hela landet. År 2024 rapporterades dock totalt 167 fall i hela landet, en ökning med 36,9 % jämfört med 2023, vilket tyder på att överföringsdynamiken eller effektiviteten i förebyggande och kontroll kan ha förändrats [6].

I rabies-endemiska områden förekommer rabiesexponering orsakad av hundbett mest hos barn [7-9]. Samtidigt är barn också en population med hög förekomst av rabies. Enligt statistik inträffar cirka 40 % av rabiesfallen hos barn under 15 år i Asien och Afrika [10]. Enligt en studie om de demografiska egenskaperna hos rabiesfall i Kina från 2005 till 2024 stod åldersgruppen 6-20 år för 14,9 %, på andra plats [6]. Eftersom det för närvarande inte finns någon specialiserad och heltäckande riktlinje eller norm som specifikt behandlar PEP för barn i Kina, nådde expertgruppen för detta samförstånd, baserat på befintlig evidensbaserad medicinsk evidens hemma och utomlands i kombination med klinisk praxis, konsensus om relevant innehåll av PEP för rabies hos barn i Kina för att ge vetenskapliga och standardiserade rekommendationer för kliniskt arbete.

I. Metoder för konsensusutveckling

Utvecklingsteamet för detta samförstånd bestod av 132 experter utvalda från relevanta yrkesområden i Kina, inklusive akutkirurgi, förebyggande och kontroll av infektionssjukdomar samt diagnostik och behandling av djurskador, som var villiga att delta i konsensusutvecklingen. Teammedlemmar inkluderade ledande experter, skrivande experter, granskningsexperter och arbetande sekreterare.

Under ledning av ledande experter sökte skrivande experter systematiskt i litteratur relaterad till PEP för rabies hos barn publicerad hemma och utomlands, kombinerat med klinisk praxis i Kina och intervjuer med läkare, och etablerade slutligen det kliniska frågesystemet som skulle behandlas genom denna konsensus.

Skrivande experter genomförde strukturerad analys av kliniska frågor utifrån PICO-principen (P: Population/Patient, I: Intervention, C: Control/Comparison, O: Outcome indicators), och använde omfattande fria ord och ämnesord för systematisk litteratursökning. Sökte i litteraturdatabaser: PubMed, Web of Science, Elsevier Science Direct, Springer, Cochrane Library, EMBASE, BMJ Best Practice, CNKI, VIP och Wanfang Data Knowledge Service Platform. Engelska sökord: pediatrisk, barn, rabies, profylax efter exponering, PEP, djurbett, vaccin. Kinesiska sökord: barn, rabies, djurskador, förebyggande av exponering, vaccin. Hämtningstid: från databasupprättande till oktober 2025. Inkluderade litteraturtyper täckte officiellt publicerade relevanta normer, riktlinjer, expertkonsensus, bevissammanfattningar, systematiska översikter och originalstudier. Efter att skrivande experter slutfört evidenstabellsorganisationen, användes metoden GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) för evidensgradering och bedömning av rekommendationer (tabell 1). Den 15 november 2025 hölls ett offline expertdiskussionsmöte i Wuhan. Med hänsyn till faktorer som patientpreferenser och värderingar i Kina, för- och nackdelar med interventioner, medicinsk tillgänglighet, rättvisa och klinisk tillämplighet, bildades 14 preliminära rekommendationer. Arbetande sekreterare följde den modifierade Delphi-principen för att genomföra enkätundersökningar med granskningsexperter, diskutera och ändra varje rekommendation punkt för punkt. Varje rekommendation upprättades endast om den fick godkännande från ≥90 % av granskningsexperterna.

Denna konsensus har registrerats på International Practice Guidelines Registration and Transparency Platform, med registreringsnummer PREPARE-2025CN1504.

II. Egenskaper för rabiesexponering hos barn

När det gäller beteendekognition är barn naturligt nyfikna, aktiva och villiga att kontakta olika djur, men de kanske inte kan korrekt bedöma djurens känslor (som rädsla, varning etc.) och retar djur på ett olämpligt sätt. Barn har dålig självskyddsmedvetenhet, kan inte i tid identifiera farliga situationer och har inte självskyddsförmåga, vilket gör dem mer mottagliga för djurattacker och upplever till och med allvarliga skador på flera ställen i kroppen [11-12]. Efter att ha blivit attackerade av djur kan barn förutom fysiska skador också utsättas för en enorm psykisk press. De kan välja att dölja fakta av rädsla för att bli utskällda, att inte informera vårdnadshavare om sina skador och fördröja läkarbesök [13]. Små barn har otillräcklig språkuttrycksförmåga och är ofta i ett mycket spänt tillstånd efter skada, oförmögna att korrekt beskriva processen, tiden och djursituationen för att skadas av djur under läkarbesök, vilket medför vissa utmaningar för läkare när det gäller att bedöma exponeringsnivå, bedöma risk och besluta om hanteringsplaner. Dessutom har små barn dålig smärttolerans. Fysisk undersökning, sårhantering, vaccination och applicering av passiva immuniseringsmedel åtföljs ofta av gråt och låg samverkan, vilket kan leda till missade sår, ofullständig irrigation och debridering och oförmåga att lokalt använda passiva immuniseringsmedel för rabies, vilket kräver särskild uppmärksamhet.

När det gäller fysiologi och psykologi är små barn i allmänhet korta till växten, relativt nära stora däggdjur i höjd. När de väl blivit attackerade blir de lätt bitna eller repade på huvudet, ansiktet, halsen, de övre extremiteterna och andra delar. Studier har visat att huvud, ansikte och hals är de vanligaste bitställena hos barn som bitits av hundar [14-15]. Huvudet, ansiktet och halsen har tät nervfördelning och kort absolut avstånd till centrala nervsystemet, med kort inkubationstid för rabies och hög risk för sjukdomsdebut [2]. Barns hud och slemhinnor är relativt ömtåliga, mer benägna för skador, blödningar och andra relativt allvarliga exponeringar. Djurskador hos barn kan orsaka psykiska problem. Vissa barn kommer att utveckla rädsla för djur, ångest, sömnstörningar etc., och svåra fall kan till och med utveckla posttraumatisk stressyndrom (PTSD) [16]. När ärr väl bildas på utsatta delar som barns huvud och ansikte kan de också påverka mental hälsa. Därför, för barn med rabiesexponering, måste mental hälsa fokuseras på, och psykologisk intervention bör utföras vid behov [17].

III. Riskklassificering och bedömning av rabiesexponering hos barn

Rekommendation 1: För barn med rabiesexponering bör en omfattande bedömning utföras strikt enligt nationella normer baserad på sårtillstånd, skadande djurs tillstånd och barnets egen immunstatus för att fastställa rabiesexponeringsnivån. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Rabiesexponering sker vanligtvis genom repor och bett från rabiesvärddjur, trasig hud eller slemhinnor som kommer i kontakt med saliv och sekret från värddjur. I sällsynta fall kan organtransplantation och aerosolinhalation (såsom operationsmaterial som innehåller höga koncentrationer av rabiesvirus i laboratorier eller aktiviteter i grottor med hög täthet av rabiesfladdermöss) också fungera som exponeringsvägar för rabiesvirusinfektion [18].

Enligt bestämmelserna i "Rabies Exposure Prevention and Disposal Work Specifications (2023 Edition)" är rabiesexponering uppdelad i tre nivåer, med olika hanteringsåtgärder vidtagna för olika nivåer [3]:

Nivå I exponering: Kontakt eller matning av djur, eller intakt hud som slickas. De som är fast beslutna att ha exponering för nivå I bör rengöra kontaktplatsen utan medicinsk ledning.

Nivå II exponering: Bar hud blir lätt biten, eller mindre repor/skavsår utan tydlig blödning. Exponering för nivå II kräver sårbehandling och rabiesvaccination. För nivå II-exponering med allvarlig immunbrist, eller nivå II-exponering på huvud och ansikte när hälsostatusen för det skadade djuret inte kan fastställas, bör hanteringen följa exponeringsprotokoll på nivå III.

Nivå III exponering: Enstaka eller flera penetrerande hudbett eller repor, eller trasig hud som slickas, eller öppna sår eller slemhinnor kontaminerade av saliv eller vävnad, eller direktkontakt med fladdermöss. De som fastställs ha exponering för nivå III bör genomgå sårbehandling, injektion av passiva immuniseringsmedel för rabies och rabiesvaccination.

Det bör särskilt noteras att "riskklassificering för rabiesexponering" inte är likvärdig med "sårklassificering". Förutom att ta hänsyn till sårtillstånd måste det skadade djurets egenskaper och den exponerade personens immunstatus också beaktas [19].

Under de senaste åren har vissa forskare föreslagit att definiera extremt allvarlig exponering, såsom svåra bett på huvudet, ansiktet och halsen eller flera bett i hela kroppen som kliniska läkare tror är mycket sannolikt att överföra rabiesvirus, som nivå IV exponering. Utöver tidig rabiesvaccination bör en striktare sårbehandling utföras och fulldos humant rabies-immunoglobulin (HRIG) eller anti-rabiesvirus monoklonal antikropp (RmAb) beräknat efter kroppsvikt bör användas [20]. Baserat på egenskaperna hos rabiesexponering hos barn har nivå IV exponeringsklassificering positiv praktisk betydelse för svår rabies-PEP som barn är benägna att få.

Rekommendation 2: För barn med rabiesexponering, vid insamling av medicinsk historia, förutom att fråga barnet, bör även medföljande vuxna tillfrågas. Barnets kropp bör vara helt exponerad för omfattande och detaljerad fysisk undersökning för att undvika missade sår. (Evidensnivå: B, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

De signifikanta egenskaperna som skiljer rabiesexponering hos barn från vuxna bör noteras vid riskklassificering och bedömning av rabiesrisk för barn:

① Vid insamling av sjukdomshistoria, förutom att fråga barnet, bör läkare också fråga i detalj med medföljande vuxna om skadeprocessen (såsom utlösaren för djurattack, om det var en aktiv attack, om flera personer skadades, etc.) och den skadade djursituationen (såsom djurarter, om det var övervakat av veterinären, om det var övervakat av veterinär)rabiesvaccin, hälsotillstånd, etc.). Samtidigt bör de också fråga medföljande vuxna i detalj om barnets rabiesvaccinationshistoria, stelkrampsvaccinationshistorik och historia av underliggande sjukdomar.

② För att undvika missade sår, rekommenderas det att helt exponera barnets kropp för detaljerad fysisk undersökning. Viktiga undersökningsområden inkluderar hårtäckta områden, bakom öronen, mellan fingrar och tår, perinealområdet och andra områden som lätt missas.

③ På grund av barns bristande medvetenhet om faran med fladdermöss är de mer benägna att kontakta fladdermöss än vuxna, och fladdermusskrapor och bett kan vara för små för att upptäckas [21-23]. Därför bör barn med direktkontakt med fladdermöss vara mycket vaksamma. Även om inga uppenbara hud- eller slemhinnorskador ses vid kontaktplatsen, rekommenderar både WHO och US CDC hantering enligt nivå III-exponering [2, 24].

IV. Principer för sårbehandling för rabiesexponering hos barn

Rekommendation 3: För djupa och stora sår från rabiesexponering hos barn, rekommenderas att använda professionell bevattningsutrustning för bevattning, och lokalbedövning bör utföras före bevattning. För djupa och stora sår på huvudet och ansiktet eller flera sår i hela kroppen, kan spolning utföras under generell anestesi i operationssalen om förhållandena tillåter. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Hund- och kattbett är vanliga typer av djurskador, med hundbett som står för cirka 85%-90% och kattbett står för 5%-10%, vilket också är den främsta orsaken till rabiesexponering hos barn [25-26]. Svåra hundbettssår är vanligtvis komplexa och visar oftast sammansatta skador som rivsår, punktering och krossning. Vissa sår verkar intakta på ytan, men underliggande vävnader kan devitaliseras på grund av rivning, krossning eller försämrad blodtillförsel [27]. Jämfört med allmänna sår har de högre risk för infektion, försenad läkning och patologisk ärrbildning [28]. Kattbett är vanligtvis punkteringssår, mer benägna att orsaka djupa infektioner som abscesser, pyogen artrit och osteomyelit [29].

Sårhantering efter exponering för rabies inkluderar huvudsakligen sårsköljning, desinfektion och kirurgisk debridering, vilket är en viktig komponent i PEP. Standardiserad sårhantering kan inte bara förhindra rabiesvirusinfektion utan är också en viktig hörnsten för att förhindra infektion av andra patogener och främja sårläkning.

Sårsköljning är det primära steget i sårbehandling efter exponering för rabies. Kinas nuvarande arbetsspecifikationer för förebyggande och bortskaffande av rabiesexponering kräver noggrann spolning av alla bett- och repställen i cirka 15 minuter med tvålvatten (eller andra svaga alkaliska rengöringsmedel, professionella bevattningslösningar) växelvis med rinnande vatten under visst tryck, följt av tvättning av såret med fysiologisk koksaltlösning, och slutligen med hjälp av vätskeresterna av sterilt vatten. eller städare [3, 30]. Professionell bevattningsutrustning kan upprätthålla ett stabilt vattenflödestryck och temperatur, ändra vattenflödesriktningen och underlätta bevattning av olika delar, vilket gör den mer lämpad för bevattning av djupa och stora sår från rabiesexponering hos barn.

Mindre sår utan tydlig blödning har låg smärta under spolning, men djupa och stora svåra sår har intensiv smärta under spolning som barn vanligtvis inte kan tolerera. Rutinmässig lokalbedövning rekommenderas för att säkerställa effektiv sårspolning [3]. Under lokalbedövning kan användning av en finare nål för att punktera huden och långsamt injicera lokalbedövning i vävnaden minska smärta. Dessutom kan tillsats av lämpligt natriumbikarbonat till lidokain för att öka pH också minska smärta [31]. För djupa och stora sår på huvudet och ansiktet eller flera sår i hela kroppen kan barn vanligtvis inte samarbeta. Om förhållandena tillåter kan sårspolning utföras under narkos i operationssalen [32]. Generell anestesi för sårspolning ger goda förutsättningar för läkare att noggrant skölja varje sår för att säkerställa irrigationseffektivitet, och efterföljande kirurgisk debridering kan utföras efter spolning, speciellt för sår som involverar stora områden av hud och mjukvävnadsdefekter, eller i kombination med viktiga nerv- och kärlskador [33].

Rekommendation 4: För sår från rabiesexponering hos barn, särskilt huvud- och ansiktssår, rekommenderas att stänga sår i första hand så mycket som möjligt under förutsättningen att indikationer utvärderas och standardiserad sårhantering. Om förhållandena tillåter kan fin sårsuturering utföras. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Allmän rekommendation)

Sår från rabiesexponering har vanligtvis hög infektionsrisk. Infektionsrisken bör utvärderas omfattande utifrån flera dimensioner inklusive sårställe, grad av kontaminering, tid till läkarbesök, arter av skadade djur och barnets allmänna tillstånd. För sår med låg infektionsrisk bör primär sårtillslutning utföras så mycket som möjligt utifrån standardiserad sårhantering [34-35]. Studier har visat att noggrant utvalda däggdjursbettsår kan genomgå primär stängning med en infektionsfrekvens på cirka 6 % [36].

Hundbettssår har relativt låg infektionsrisk. För närvarande har flera randomiserade kontrollerade studier visat att primär stängning av hundbettssår efter sårbehandling inte ökar risken för postoperativ sårinfektion [37-39]. En metaanalys från 2014 om primär stängning av hundbettssår antydde att primär stängning inte ökade risken för infektionsförekomst [40]. Kattbettssår har mycket högre infektionsfrekvens än hundbett, cirka 20%-80%, och uppträder tidigare, så kort som flera timmar efter skadan, så primär stängning bör vara försiktig för kattbettssår [41].

Ur skadeplatsens perspektiv är barn mer benägna att utsättas för huvud och ansikte. Även om exponering för huvud och ansikte har hög risk för rabiesdebut, på grund av riklig blodtillförsel och stark anti-infektionsförmåga i huvud och ansikte, är förekomsten av bakterieinfektion låg efter skada, och primär stängning bör utföras så mycket som möjligt [40, 42].

Under normala omständigheter läker barns hudsår snabbare, men barn från 2 års ålder till slutet av puberteten har högre risk för ärrhyperplasi [43]. Dålig sårläkning eller uppenbara ärr kan ha vissa effekter på barns psykiska hälsa och sociala anpassningsförmåga. Fin suturering bör utföras så mycket som möjligt om förhållandena tillåter att ärrbildning undviks. Fin suturering är baserad på det grundläggande konceptet för kosmetisk suturering, där kärnan är skiktad sårsuturering för att säkerställa fin apposition av dermis och epidermis, och epidermal apposition bör i princip inte uppnå någon spänning [34]. För närvarande finns det också rapporter i Kina om tillfredsställande postoperativa kliniska effekter och minskade infektionsfrekvenser för primär sutur av hundbettssår, vilket framgångsrikt förhindrar ansiktsdeformitet och allvarlig ärrbildning hos barn [44-45].

Rekommendation 5: För sår från rabiesexponering hos barn rekommenderas det att välja lämpliga fuktiga läkförband eller tillämpa teknik för negativt trycksårterapi (NPWT) enligt sårförhållandena efter sårbehandling för att främja sårläkning och minska ärrbildning. (Evidensnivå: B, Rekommendationsstyrka: Allmän rekommendation)

Winters [46] forskningsresultat visade att sår läker snabbare i en fuktig miljö, vilket är banbrytande för teorin om fuktläkning. Kärnan i fuktig läkning är att använda fuktiga förband för att täta sår, skapa en varm, fuktig och syrefattig miljö lokalt för att främja sårläkning och minska ärrbildning, vilket nu har blivit en internationellt erkänd standardmetoden för sårbehandling. Fuktiga förband inkluderar hydrokolloidförband, alginatförband, skumförband etc. I kliniskt arbete bör lämpliga förband väljas enligt egenskaperna hos olika förband och specifika sårtillstånd [47-48]. Sår från rabiesexponering hos barn, som en speciell typ av sår, är också lämpliga för fuktiga förband [49].

Teknik för negativt trycksårterapi (NPWT) har visat sig vara en effektiv sårbehandlingsmetod som kan främja sårläkning genom flera mekanismer [50]:

① Negativt tryck närmar sig aktivt sårkanterna, vilket avsevärt minskar mängden vävnadsreparation som behövs för läkning.

② Vävnadsspänning och spänning som genereras av negativt tryck kan stimulera tillväxt av granulationsvävnad och främja kapillärgenerering.

③ Undertryck kan snabbt avlägsna stora mängder exsudat och inflammatoriska ämnen lokalt från sår.

④ Undertryck kan ta bort smittsamma ämnen och minska bakteriebelastningen på sår. För närvarande har NPWT-teknik använts vid behandling av komplexa hundbett med goda resultat. Studier har visat att jämfört med traditionella sårbehandlingsmetoder minskar NPWT infektionsfrekvensen och förkortar återhämtningstiden [51].

Rekommendation 6: Antibiotika behövs inte rutinmässigt för sår från rabiesexponering hos barn. För sår med hög infektionsrisk rekommenderas att använda antibiotika med pediatriska indikationer för att förhindra infektion. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Det har funnits kontroverser om huruvida antibiotika rutinmässigt ska användas profylaktiskt för sår från rabiesexponering. Studier har visat att hundbett med låg risk (som inte involverar nerver, blodkärl, skelett, senor, leder etc.), om de väl spolats och debriderats inom 8 timmar efter skadan, kan läka bra utan profylaktisk antibiotikaanvändning [52-53]. För närvarande tror de flesta forskare att för sår med hög infektionsrisk rekommenderas profylaktisk antibiotika [18, 54].

Sår med hög infektionsrisk inkluderar:

① Krosskador som involverar djupa vävnader;

② Punkteringssår (som kattbett);

③ Sår stängs främst efter kirurgisk debridering;

④ Sår på händer, ansikte eller könsorgan;

⑤ Sår nära ben, leder eller kärltransplantat;

⑥ Sår lokaliserade i tidigare cellulitområden eller områden med dålig venös/lymfatisk dränering;

⑦ Patienter med allvarliga underliggande sjukdomar och immunbrist;

⑧ Patienter som inte fått sårbehandling 8 timmar efter skada etc. [55].

Profylaktisk antiinfektion bör använda bredspektrumantibiotika som kan täcka oral flora hos skadade djur såsom hundar och katter (såsom Pasteurella-arter, Capnocytophaga-arter och anaeroba bakterier) och hudyteflora hos barn (såsom Staphylococcus-arter, Grupp A-streptokocker, etc.). För sår från rabiesexponering hos barn är förstahandsvalet för profylaktisk antiinfektion oral amoxicillin/klavulanatkalium i 3-5 dagar [54]. Amoxicillin/klavulanatkalium har visat sig vara säkert och effektivt för olika infektionssjukdomar hos barn, och dosen bör anpassas efter ålder enligt instruktionerna vid användning [56]. Om barn är allergiska mot amoxicillin kan andra betalaktamantibiotika med pediatriska indikationer övervägas. Observera att fluorokinolonantibiotika är kontraindicerade för barn under 18 år.

V. Principer för applicering av rabiesvaccin hos barn

Rekommendation 7: Barn med rabiesexponering bör få rabiesvaccination så tidigt som möjligt, och immuniseringsschemat kan väljas efter ålder och exponeringsrisk. För barn under 2 år bör vaccinationsstället vara den anterolaterala lårmuskeln, undvik skinkinjektion. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

PEP bör initieras så snart som möjligt efter exponering för rabies. Rabiesvaccination är kärnmåttet för PEP och det viktigaste sättet att förebygga rabies. För närvarande har Kina huvudsakligen tre typer av rabiesvaccin med olika cellsubstrat: primärt hamsternjurcellsvaccin (PHKCV), renat Vero-cellsvaccin (PVRV) och humant diploidcellsvaccin (HDCV). För närvarande godkända rabiesvacciner i Kina, oavsett om det är för profylax före exponering eller PEP, administreras alla genom intramuskulär injektion, och oavsett vuxna eller barn är engångsdosen 1 dos. "Rabies Exposure Prevention and Disposal Work Specifications (2023 Edition)" lade till 2-1-1-immuniseringsschemat (Zagreb-regimen: 1 dos på två ställen på dag 0, 1 dos vardera på dag 7 och dag 21) på basis av det ursprungliga 5-dosimmuniseringsschemat (Essen-regimen: 1 dos, dag och dag 310 dagar, dag 3, 40 dagar) 28). Alla godkända kvalificerade vacciner kan använda 5-dosimmuniseringsschemat, medan 2-1-1 immuniseringsschemat endast är tillämpligt på rabiesvacciner som har godkänts för detta schema i Kina [3, 30]. Barn som återexponeras inom 3 månader efter att ha fullbordat hela rabiesvaccinationen behöver inte boostervaccination. Barn som återexponerats 3 månader eller mer efter att ha avslutat hela kuren bör få 1 dos rabiesvaccin för boostervaccination på dag 0 respektive dag 3.

Tidigare omfattande studier har visat att både 2-1-1-immuniseringsschemat och 5-dosimmuniseringsschemat har god immunogenicitet och säkerhet, utan någon signifikant skillnad i biverkningsincidens mellan de två regimerna [57-59]. En studie inkluderade dock 1 109 förskolebarn som använde 5-dosimmuniseringsschemat och 1 267 som använde 2-1-1 immuniseringsschemat för rabiesvaccination. Kliniska symtom observerades under 30 minuter efter varje vaccination, och telefonuppföljning genomfördes 24, 48 och 72 timmar efter immunisering. Resultaten visade att incidensen av feberreaktioner efter de första 2 doserna i 2-1-1-kuren var signifikant högre än den som inducerades av den första dosen i Essen-kuren, vilket kan vara relaterat till den höga ämnesomsättningen och dålig temperaturregleringsförmåga hos förskolebarn [60]. Andra studieresultat visade att 2-1-1-immuniseringsschemat kan uppnå högre neutraliserande antikroppstitrar och högre serokonversionshastigheter på kortare tid [61], vilket kan ha positiv betydelse för högriskexponeringar som exponering för huvud och ansikte eller flera sår i hela kroppen hos barn. Därför bör behandlande läkare analysera och välja immuniseringsschemat baserat på barnets ålder och exponeringsrisk.

Rabiesvaccin bör undvika injektion i barnets skinka eftersom skinkornas fettlager är tjockt, med relativt få antigenpresenterande celler i fettvävnaden, vilket kan påverka vaccinets immunogenicitet, och den mediala sidan av skinkan har ischiasnerven som kan vara skadad [62]. För barn 2 år och äldre bör rabiesvaccin ges i deltamuskeln i överarmen. För barn under 2 år, eftersom deltoidmuskelutvecklingen sker senare än anterolateral lårmuskel, bör vaccinationsstället vara den anterolaterala lårmuskeln.

Rekommendation 8: För barn med rabiesexponering som genomgår nationell vaccinationsprogram,rabiesvaccinerbör administreras enligt det normala immuniseringsschemat. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

För närvarande är alla rabiesvacciner som marknadsförs i Kina inaktiverade vacciner. Studier har bekräftat att inaktiverade vacciner kan administreras med andra vacciner (oavsett om de är inaktiverade eller levande försvagade vacciner) när som helst utan att störa immunsvaret eller signifikant öka riskerna för biverkningar [63-64]. Vissa barn, särskilt små barn, håller på att vaccinera sig mot ett vaccinationsprogram. När exponering för rabies inträffar ska PEP inledas omedelbart, inklusive rabiesvaccination enligt det normala schemat. Andra vacciner kan också administreras enligt det normala immuniseringsschemat vid rabiesvaccination, men rabiesvaccination är prioriterad.

VI. Principer för applicering av passivt immuniseringsmedel mot rabies hos barn

Rekommendation 9: För barn med rabiesexponering, om passiva immuniseringsmedel för rabies behövs, är produkter med tydliga pediatriska indikationer att föredra när förhållandena tillåter. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Passiva immuniseringsmedel för rabies tillhör externt förvärvade rabiesvirusneutraliserande antikroppar (RVNA) som kan neutralisera virus lokalt vid sår utan att gå igenom kroppens immunsvar och därigenom skydda kroppen från infektion innan den autoimmuna barriären etableras. Kinas "Rabies Exposure Prevention and Disposal Work Specifications (2023 Edition)" föreskriver att för nivå III exponering, nivå II exponering med allvarlig immunbrist, eller nivå II exponering på huvud och ansikte när hälsostatusen för det skadade djuret inte kan fastställas, ska passiva immuniseringsmedel för rabies användas så tidigt som möjligt på ett standardiserat sätt [3]. För närvarande inkluderar passiva immuniseringsmedel för rabies som används kliniskt i Kina huvudsakligen humant rabies-immunoglobulin (HRIG) och monoklonal antikropp mot rabiesvirus (RmAb).

HRIG kommer från mänskligt blod och är vanligtvis en bristvara i endemiska områden. Det uppskattas att globalt sett använder mindre än 2 % av nivå III-exponeringspatienter HRIG [1]. Sedan HRIG marknadsfördes 1974 har studier om dess säkerhet och effektivitet publicerats under åren, men det finns få studier om HRIG hos barn. Endast 1 av de 3 HRIG-produkterna på den amerikanska marknaden har publicerat säkerhets- och effektivitetsdata för barn [65]. De pediatriska läkemedelsavsnitten i HRIG-produktinstruktionerna i Kina anger vanligtvis "Ingen specifik riktad försöksforskning har utförts för denna produkt, och det finns inga systematiska och tillförlitliga referensdokument" eller "Säkerheten och effektiviteten för denna produkt hos barn har inte fastställts. Följ medicinska råd när den måste användas."

RmAb är en ny typ av passivt immuniseringsmedel mot rabies som utvecklats och producerats med hjälp av modern genteknik under de senaste decennierna. Det anses ha fördelar som hög renhet, hög skyddseffekt, hög säkerhet, låga biverkningar och hållbar storskalig produktion, med goda utsikter för klinisk tillämpning vid rabies PEP [66]. För närvarande har 2 RmAb-produkter godkänts för marknadsföring i Kina: Ormutivimab Injection (Xunke®) från North China Pharmaceutical och Zemelvibart Mazoreltivimab Injection (Kerebi®) från Sinomab Biopharmaceutical. Som en inhemskt utvecklad RmAb härrör Ormutivimab Injections antikroppsgen från friska frivilliga. Det är en helt human monoklonal antikropp framställd med hjälp av genetisk rekombinationsteknologi. Jämfört med murina monoklonala antikroppar och humana/murina chimära monoklonala antikroppar eller humaniserade monoklonala antikroppar producerade med hjälp av artificiell modifieringsteknologi, innehåller den inte murina IgG-gener och har ingen heterogenitet, vilket minskar förekomsten av biverkningar avsevärt. Djurexperiment med Ormutivimab Injection har verifierat att dess neutraliserande förmåga kan täcka alla gatuvirusstammar i Kinas befolkning [67], och dess kliniska fas III-studieresultat visade att serokonversionshastigheten för Ormutivimab Injection +-vaccingruppen dag 7, 14 och 42 var högre än den för [68]-vaccingruppen. Efter marknadsföringen genomförde Ormutivimab Injection också en klinisk fas III-studie för barn, som visade att det i kombination med rabiesvaccin har god skyddande effekt och säkerhet i populationer under 18 år som exponeringsnivå III för rabiesvirus [69]. I maj 2024 godkände National Medical Products Administration utvidgningen av Ormutivimab Injections tillämpliga population till barn 2 år och äldre.

Som en mycket renad anti-rabiesvirus IgG 1-typ neutraliserande antikropp, har RmAb bekräftats av utländska studier för att ha säkerhet och effektivitet hos barn under 2 år [70]. I den pediatriska fas III-studien med Ormutivimab Injection i Kina ingick också 2 barn under 2 år i prövningsgruppen, utan några uppenbara biverkningar rapporterade och ingen debut av rabies under uppföljningsperioden. Samtidigt hade den 0-17 år gamla pediatriska kliniska studien av Zemelvibart Mazoreltivimab Injection även barn under 2 år inskrivna, utan några uppenbara biverkningar rapporterade hittills. Därför, för barn under 2 år med extremt hög risk för rabiesexponering, för att få bättre skydd, kan RmAb övervägas på grundval av fullständigt inhämtat informerat samtycke från sina vårdnadshavare.

Rekommendation 10: För barn med rabiesexponering med hög exponeringsrisk (såsom exponering för huvud och ansikte), eller exponering för speciella ställen (såsom fingrar, tår, nosspets, öronöra och manliga yttre könsorgan, etc.), eller dålig tolerans mot smärtstimulering, eller som genomgår vaccination med nationellt immuniseringsprogram, om rabies behövs med högre skyddande immuniseringsmedel, lägre immuniseringsmedel, RmAb. förekomst och mindre påverkan på andra vacciner rekommenderas för PEP. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Barns egna egenskaper leder till benägenhet för högre riskexponering, såsom exponering för huvud och ansikte eller flera exponeringar i hela kroppen, såväl som eventuella försenade läkarbesök, osamarbetsvillig fysisk undersökning och sårhantering efter skada, med högre risk för debut av rabies, vilket innebär vissa utmaningar för standardiserad hantering efter exponering. Orsaker till hög risk och snabb progression av exponering för huvud och ansikte inkluderar:

① Huvudet och ansiktet har rika nerver, och virus kan lättare komma in i nerver från muskelvävnad;

② Nära det centrala nervsystemet, med kort tid för retrograd virusinträde (virusets retrograd diffusionshastighet är ca 5-100 mm/d) [2, 71]. Flera exponeringar i hela kroppen är benägna att missa sår, och mängden virus som kommer in är relativt stor, också benägen för genombrottsinfektion.

RmAb-fördelar inkluderar mindre inverkan på vaccininducerad aktiv immunitet och högre skyddande effekt. Till exempel visade data från Ormutivimab Injections effektivitets- och säkerhetsstudie i pediatriska nivå III exponeringspopulationer att på dag 7 var serokonversionsfrekvensen för Ormutivimab Injection + vaccingruppen signifikant högre än den för HRIG + vaccingruppen, och på dagarna 14 och 42 var den neutraliserande antikroppsnivån i vaccingruppen Ormutivim + signifikant högre än i Ormutivimab Injection + HR+. vaccingrupp [69]. Därför, för barn med hög exponeringsrisk, har RmAb uppenbara fördelar jämfört med HRIG.

Speciella exponeringar på ställena såsom fingrar, tår, nässpets, öronöra och manliga yttre könsorgan är inte ovanliga i klinisk praxis. Dessa ställen har relativt mindre subkutan mjukvävnad och kan ta emot mindre vätskevolym, vilket begränsar injektionsdosen av passiva immuniseringsmedel. Dessa platser bör använda den maximala acceptabla lokala mängden för att undvika negativa konsekvenser såsom kompartmentsyndrom och vävnadsnekros. Om det finns kvarvarande passivt immuniseringsmedel efter injicering av alla sår, ska det injiceras i muskler borta från vaccinets injektionsställe [3]. Fördelen med RmAb ligger i dess högre produktkoncentration. Ormutivimab injektion är 200 IE/ml (rekommenderad dos 20 IE/kg), Zemelvibart Mazoreltivimab injektion är 6 mg/2 ml (rekommenderad dos 0,3 mg/kg), medan HRIG är 200 IE/2 ml (rekommenderad dos 20 IE/kg). För barn med samma kroppsvikt kan användning av RmAb minska den totala injektionsvätskevolymen med 50 % jämfört med HRIG, vilket gör att mer neutraliserande antikroppar kan erhållas lokalt på speciella platser, vilket förbättrar skyddet samtidigt som lokala biverkningar minskas.

På grund av RmAbs höga specifika aktivitet, mindre totala proteinhalt som injiceras i människokroppen, lägre viskositet och osmotiska tryck nära fysiologiskt osmotiska tryck, är förekomsten av lokala smärtbiverkningar lägre än HRIG [68]. Barn har generellt låg tolerans mot smärtstimulering. Användning av RmAb med mindre smärta förväntas öka barns följsamhet vid injektion av passivt immuniseringsmedel.

Yang Lei et al. [72] analyserade bindningsaktiviteten av HRIG och Ormutivimab Injection med 6 levande försvagade vacciner (varicella levande försvagat vaccin 1 och 2, levande försvagat vaccin mot japansk encefalit, kombinerat levande försvagat vaccin för mässling-påssjuka-röda hund, frystorkat hepatit-rota-vaccin, levande attortenu-virus, levande attortenu-vaccin och pentavirus. försvagat vaccin). Resultaten visade att HRIG hade varierande grad av bindning med de utvalda 6 levande försvagade vaccinerna, medan Ormutivimab Injection inte band med något av de 6 levande försvagade vaccinerna. Den här studien tyder på att HRIG har ospecifik bindning med levande försvagade vacciner, vilket kan påverka immuneffekten av levande försvagade vacciner, medan Ormutivimab Injection nästan inte har någon interferens med andra vacciner. Därför föreskriver nuvarande arbetsspecifikationer för förebyggande och bortskaffande av rabiesexponering och HRIG-instruktioner tydligt att andra levande försvagade vacciner ska skjutas upp efter behov efter HRIG-injektion, men RmAb behöver inte överväga att skjuta upp dem. För att undvika interferens med immunsvar mot andra vacciner, när barn som genomgår vaccinationsprogram med levande försvagade vacciner samtidigt utsätts för rabies, om passiva immuniseringsmedel behövs, rekommenderas därför RmAb för PEP.

Rekommendation 11: För barn med rabiesexponering med grav immunbrist, oavsett om de tidigare fått helkursvaccination, bör förutom standardiserad sårbehandling och helkursvaccination för denna exponering, även passiva immuniseringsmedel för rabies användas, med RmAb rekommenderat som förstahandsval för passiva immuniseringsmedel. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Flera etiologier kan orsaka allvarlig immunbrist hos barn, såsom HIV-infekterade barn med CD4+ T-lymfocyter (CD4) som inte uppfyller standarden (under 5 år: CD4-antal <25%; 5 år och äldre: CD4-antal <200 celler/mm3) [73]. Sådana barn kan ha otillräckligt svar på rabiesvaccin. WHO rekommenderar att man använder den optimala PEP-kuren, inklusive mycket grundlig sårsköljning, helkursvaccination med högkvalitativa vacciner och applicering av högkvalitativa passiva immuniseringsmedel. Om förhållandena tillåter kan RVNA detekteras efter 2-4 veckor för att bedöma om ytterligare vaccindoser behövs [2]. Aktuell forskning har funnit att RmAb har hög säkerhet, mindre påverkan på aktiv immunitet och starkare skyddande effekt, så det rekommenderas som förstahandsval i denna situation för att erhålla optimalt skydd.

Rekommendation 12: Om barn med rabiesexponering har många sår och det passiva rabiesimmuniseringsmedlet beräknat på kroppsvikt är otillräckligt för att infiltrera och injicera alla sår, rekommenderas att spädas på lämpligt sätt med 0,9 % natriumkloridlösning till tillräcklig volym före injektion. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Barn med rabiesexponering, särskilt små barn, har vanligtvis lättare kroppsvikt. Om såren är relativt djupa och stora, eller om det finns flera sår i hela kroppen, rekommenderar WHO:s positionsdokument för rabiesvaccin och Kinas nuvarande specifikationer för förebyggande och bortskaffande av rabiesexponering både att man på lämpligt sätt späder passiva immuniseringsmedel för rabies med 0,9 % natriumkloridlösning för att säkerställa att alla sår får god infiltration [1, 3]. Om sår missas utan att använda passiva immuniseringsmedel finns det risk för genombrottsinfektion. För närvarande saknas forskning om den lägsta koncentration till vilken HRIG och RmAb kan spädas ut.

VII. Principer för förebyggande av stelkramp vid exponering för rabies hos barn

Rekommendation 13: Barn med rabiesexponering bör förebygga stelkramp enligt nationella normkrav. (Evidensnivå: A, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

De flesta sår från rabiesexponering är förorenade av däggdjurssaliv och tillhör högriskexponering för stelkramp, särskilt sticksår ​​orsakade av kattbett som inte är lätta att noggrant skölja och desinficera, mer benägna att leda till stelkramp [74-75]. En studie granskade och analyserade 151 stelkrampslitteratur från vuxna publicerad i Kina från 1 januari 2000 till 30 oktober 2022, och fann att stelkramp orsakad av djurskada stod för 4,71%, rankad 5:e bland skadeorsaker [76]. Därför är det nyligen tillagda innehållet "Rabies Exposure Prevention and Disposal Work Specifications (2023 Edition)" om förebyggande av stelkramp, som kräver att kliniker för förebyggande och destruktion av rabies som behöver utföra stelkrampsförebyggande och bortskaffande är utrustade med stelkrampsvaccin och deras passiva immuniseringsmedel, och klinikläkare bör förebygga stelkrampsexponering på ett standardiserat sätt för patienter med stelkrampsexponering.

Kina började inkludera DTP-vaccin i den nationella planerade immuniseringen 1978. Förutom extremt speciella omständigheter (som att inte få DTP-vaccin på grund av sjukdom) har barn i Kina för närvarande en historia av grundläggande stelkrampsimmunisering. Därför, enligt "Non-neonatal Tetanus Diagnosis and Treatment Specifications (2024 Edition)" utfärdad av National Health Commission, behöver barn med rabiesexponering under 11 år med en historia av grundläggande stelkrampsimmunisering inte överväga att förebygga stelkramp. För barn över 11 år, om tiden från den sista dosen av vaccin som innehåller tetanustoxoidkomponenter till denna skada är ≥5 år men <10 år, behöver barn med högriskexponering för stelkramp få 1 dos boostervaccin denna gång; om tiden från den sista dosen av vaccin som innehåller stelkrampskomponenter till denna skada är ≥10 år, måste alla barn få 1 dos boostervaccin; i alla ovanstående situationer behövs inte stelkrampspassiva immuniseringsmedel [77]. För barn under 6 månader som inte har avslutat grundläggande stelkrampsimmunisering, om stelkrampsprevention behövs efter bedömning, kan stelkrampspassiva immuniseringsmedel användas för tillfälligt förebyggande, och det rekommenderas inte att administrera DTP-vaccin i förväg. Samtidig injektion avrabiesvaccinoch stelkrampsvaccin är genomförbart. För att minska förekomsten av lokala biverkningar kan de två vaccinerna injiceras i vänster respektive höger deltoidmuskulatur; om de av någon anledning (som att använda 2-1-1-immuniseringsschemat för rabiesvaccination) måste injiceras i samma deltoideusmuskel, bör vaccinationsställena för de två vaccinerna vara minst 2,5 cm från varandra [3].

VIII. Psykologisk intervention efter exponering för rabies hos barn

Rekommendation 14: Det rekommenderas att vara uppmärksam på den mentala hälsan hos barn med rabiesexponering och utföra psykologisk intervention när det är nödvändigt för att förhindra PTSD. (Evidensnivå: B, Rekommendationsstyrka: Stark rekommendation)

Förutom att orsaka fysisk skada kan rabiesexponering hos barn också påverka barns psykiska hälsa men har länge försummats. En undersökning i USA visade att de flesta medicinska institutioner inte har fastställt hanteringsplaner eller interventionsåtgärder för de psykosociala problemen hos barn som bitits av hundar [78]. Vanliga psykologiska följdsjukdomar efter att barn blivit bitna av hundar inkluderar PTSD, cynofobi, mardrömmar och ångestsymtom och undvikandebeteenden [79], där PTSD är det vanligaste, särskilt vid svåra bett eller de som involverar huvud och ansikte. Vanliga symtom inkluderar traumatiska tillbakablickar, återkommande mardrömmar, generaliserad ångest och hypervigilans. Om de inte behandlas kan dessa symtom kvarstå i flera år, vilket allvarligt påverkar barns sociala och känslomässiga utveckling [80]. Zhan Zhiqun et al. [81] retrospektivt analyserade 105 patienter med allvarlig rabiesexponering som behandlades vid djurskadekliniken vid International Zhuang Medicine Hospital anslutet till Guangxi University of Chinese Medicine från januari 2020 till december 2022, och fann att barn ≤14 år stod för den högsta andelen (43,8%). Ett år efter skadan följdes 40 av dessa barn upp via telefon och 9 barn (22,5 %) hade UCLA PTSD-RI-poäng ≥35, vilket tyder på möjlig PTSD. I fall med möjlig PTSD var de skadade djuren mestadels hundar, skadeställena var mestadels huvudet och kvinnliga patienter var fler än hanar. Därför anser granskningsexperter att den mentala hälsan hos barn med rabiesexponering behöver uppmärksamhet, PTSD bör vara vaksam och barnpsykologiska experter bör konsulteras för att hjälpa till med att ge psykologisk intervention så tidigt som möjligt när det är nödvändigt.

Detta samförstånd är baserat på existerande litteraturbevis hemma och utomlands, och nådde expertkonsensus om förebyggande och bortskaffande av rabiesexponering hos barn i Kina. Innehållet kan uppdateras ytterligare när nya bevis dyker upp. Denna konsensus ger endast rekommendationer för klinisk medicinsk personal och har inte obligatorisk kraft. På grund av skillnader i medicinska miljöer i olika regioner, innan man använder denna konsensus, är det också nödvändigt att kombinera faktiska lokala förhållanden och personliga önskemål.